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病例資料

患者，男，50歲，因“咳嗽1周”于2020-08-17入院。患者1周前在無(wú)明顯誘因下出現咳嗽，咳白痰，無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸悶氣急，無(wú)聲音嘶啞。當地醫院胸部CT提示存在右上肺腫物。入院后，完善相關(guān)檢查。2020-08-18胸部增強CT(圖1)示：①右上肺占位，考慮周?chē)头伟植恳?jiàn)胸膜牽拉。②縱隔及兩肺門(mén)多發(fā)小淋巴結顯示。③兩上肺肺氣腫。上腹部CT、支氣管鏡、全身骨顯像、顱腦MRL、頸部+鎖骨上超聲、肺功能等均未見(jiàn)明顯異常。初步診斷：右肺上葉占位，周?chē)停琧T2aNOM0,IB期。

圖1.2020-08-18胸部CT可見(jiàn)右肺上葉占位

第一次MDT討論：首次發(fā)現右肺上葉占位，如何選擇治療方式？

影像科：右肺上葉后段胸膜下見(jiàn)一約2.3cm×1.9cm的結節影，病灶內可見(jiàn)散在多處空泡影，界尚清，邊緣分葉毛刺，局部伴血管集聚征，局部見(jiàn)胸膜牽拉，邊界清晰；肺門(mén)及縱隔未見(jiàn)明顯腫大的淋巴結影；影像診斷上，首先考慮右上肺后段周?chē)头伟樾啬さ氖芾劭赡苄源蟆Ｒ驗閼岩捎行啬な芾郏m然瘤體直徑小于3.0m,但T分期仍歸入T2，影像分期為T2NOMx。

胸外科：目前診斷考慮為右上肺周?chē)头伟R床分期為cT2NOMO,IB期。根據NCCN指南，對于臨床診斷為IB期(T2NOM0)的患者，在心肺功能等身體條件允許的情況下，首選手術(shù)治療。手術(shù)方式可選擇胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)。

腫瘤內科：從目前的影像分期來(lái)看，患者的臨床分期是比較早期的，如有條件，可行PET/CT檢查來(lái)進(jìn)一步完善分期。對于早期肺癌來(lái)說(shuō)，外科評估手術(shù)的治療價(jià)值是最大的。

放療科：本例患者為中年男性，心肺功能良好，沒(méi)有手術(shù)禁忌證，目前診斷為右肺癌，臨床分期為IB期，首選的治療應當是手術(shù)根治，雖然立體定向放療(SBRT)也能取得類(lèi)似手術(shù)的生存效果，但是除非做臨床試驗，不推薦對能夠手術(shù)、不拒絕手術(shù)的患者進(jìn)行SBRT。

治療情況

患者于2020-08-25行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)。手術(shù)及恢復過(guò)程順利。術(shù)后常規病理示：①（右上）肺結節型（瘤體3cm×2.5cm×2cm)浸潤性腺癌（以腺泡為主型，部分為實(shí)性、乳頭及微乳頭狀生長(cháng)），侵及臟層胸膜。②（第2組）3只、（第4組）3只、（第7組）5只、（第8組）1只、（第10組）2只、（第11組）2只、（第12組）2只淋巴結慢性炎伴部分淋巴結內炭末沉著(zhù)，見(jiàn)圖2。分子檢測發(fā)現EGFR Ex21L858R突變。術(shù)后診斷：右肺上葉腺癌，周?chē)停琾T2aNOM0,IB期。

 圖2.右上肺癌根治術(shù)病理：HE染色組織形態(tài)示腺癌，免疫組化NapsinA、TTF-1陽(yáng)性

第二次MDT討論：患者目前完成根治性手術(shù)，下一步如何治療？

病理科：右上肺癌根治術(shù)標本的病理學(xué)形態(tài)示典型的腺癌形態(tài)，以腺泡（中分化）形態(tài)為主，伴有部分實(shí)性、微乳頭等成分，免疫組化TTF-1、NapsinA陽(yáng)性亦支持該診斷。彈力纖維染色顯示局部彈力纖維的完整性受到破壞，考慮為臟層胸膜侵犯。縱隔淋巴結均為陰性。

腫瘤內科：在C八指南中ⅡB及以上分期均需術(shù)后輔助治療，5年0S的絕對獲益率約為54%。方案推薦4個(gè)周期含鉑雙藥方案，對于非鱗非小細胞肺您，首先推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑：對于鱗癌，首先推薦吉西他濱或多西他賽聯(lián)合順鉑。如果對順鉑不能耐受，也可以選擇卡鉑。在IB-ⅡA期，具有高危因素的可考慮輔助治療。高危因素包括低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、腫瘤>4cm、臟器胸膜累及和淋巴結狀態(tài)不明(Nx)。在現在，對于IB期及以上，有EGFR敏感突變的患者還可以選擇EGFR-TKI靶向輔助治療。

治療情況

患者于2020-09-24、2020-10-16、2020-11-06及2020-11-27行4周期輔助化療。化療方案：培美曲塞0.8g靜滴d1+順鉑40mg靜滴d1-3,Q3W。患者定期隨訪(fǎng)。

末次治療結束4個(gè)月后，患者來(lái)院復查。2021-04-01胸部增強CT示：右肺術(shù)后改變，兩肺未見(jiàn)明顯實(shí)質(zhì)性結節。2021-04-06全身PET/CT示（圖3）：右肺上葉切除術(shù)后，術(shù)區有纖維灶，右肺斜裂增厚；右肺門(mén)旁結節樣FDG代謝異常增高灶(SUV=5.85),首先考慮復發(fā)灶。其余部位未見(jiàn)明顯異常。支氣管鏡、顱腦MR、心超等均未見(jiàn)明顯異常。建議患者行TBNA或EBUS檢查，患者拒絕。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，肺門(mén)淋巴結復發(fā)，rTON1M0,ⅡA期。

圖3.2021-04-06全身PET/CT肺門(mén)淋巴結轉移

第三次MDT討論：患者肺癌術(shù)后復發(fā)，如何選擇治療方式？

胸外科：目前患者的右側胸腔再次出現了病灶，由于患者拒絕，未取得病理樣本，但臨床診斷為惡性病灶。該病灶位于右中肺門(mén)及右下肺門(mén)之間，考慮到右上肺癌根治手術(shù)并不會(huì )常規對中下肺門(mén)間淋巴結進(jìn)行清掃，故首先考慮肺門(mén)淋巴結復發(fā)。根據NCCN指南，對于局部復發(fā)，若有潛在切除的可能，則首先考慮手術(shù)切除。有文獻認為，不管是肺癌術(shù)后復發(fā)還是余肺第2次原發(fā)性肺癌，只要有根治性切除的可能，無(wú)遠處轉移的臨床證據，心肺功能和全身狀況許可，特別是對于臨床分期較早的患者，原則上就應積極爭取手術(shù)治療。對于復發(fā)病灶能否進(jìn)行手術(shù)切除，需要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行評估：手術(shù)實(shí)現R0切除的可能性；肺功能是否能夠耐受手術(shù)；患者是否需要接受后續治療。對于該患者的病灶位置，若要實(shí)現R0切除，很可能需要同時(shí)切除右中下肺葉，患者此時(shí)的肺功能預計難以耐受。患者已接受了右上肺葉切除，二次手術(shù)后相當于接受了右全肺切除，患者一般難以再接受后續治療。因此，手術(shù)切除對該患者而言的意義不大。

腫瘤內科：患者術(shù)后出現了區域淋巴結的復發(fā)，需要在全身治療的基礎上早期聯(lián)合局部治療。

放療科：該患者在右肺癌根治術(shù)后短期內出現了肺門(mén)淋巴結腫大，結合其分期偏早，手術(shù)中淋巴結清掃充分的特點(diǎn)，雖然術(shù)后PET/CT發(fā)現肺門(mén)淋巴結SUV的數值偏高，但需要考慮PET/CT假陰性的可能性，推薦該患者進(jìn)行行TBNA或EBUS檢查，在有確切的病理證據的情況下進(jìn)行下一步治療；假如明確了病理，也明確了該病患目前處于區域復發(fā)狀態(tài)，不能進(jìn)行手術(shù)治療的話(huà)，放療可以成為局部治療的第一選擇，照射靶區的勾畫(huà)可以參考右肺癌術(shù)后輔助治療的靶區，將右側肺門(mén)、支氣管殘端以及右側縱隔包含在內，尤其是腫大淋巴結所在的區域，按照根治性放療劑量給予放療劑量，DT60-66Gy。該患者的一般情況尚可，建議行同步化療，化療方案可選紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)或者依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)。治療情況患者于2021-04-19開(kāi)始行放療：GTV包含右肺門(mén)旁軟組織影，GTV均勻外放0.5cm而形成PGTV,95%PGTV體積劑量61.6Gy/23F/5-6W,CTV為右側肺門(mén)淋巴引流區、縱隔2R區、4R區，CTV均勻外放0.5cm而形成PTV,95% PTV劑量50.4Gy/23F/5-6W。放療期間于2021-04-20、2021-04-27、2021-05-04、2021-05-11、2021-05-18行5周期化療：紫杉醇90mg靜滴QW+順鉑40mg靜滴QW。患者放療后出現肺炎，予保守治療后好轉。2021-06-06復查胸部CT示（圖4）：右肺上葉切除術(shù)后，術(shù)區有纖維灶，右肺斜裂增厚，與前大致相仿。療效評價(jià)為SD。

圖4.2021-06-06復查胸部CT可見(jiàn)肺炎

末次治療結束15個(gè)月后，患者來(lái)院復查。2022-08-29胸部增強CT示（圖5）：右下肺斜裂胸膜旁結節，考慮轉移瘤。右側胸膜結節伴少量的胸腔積液，考慮轉移瘤。右側胸膜局部略厚。查顱腦MRL、全身骨顯像、腫瘤標志物等未見(jiàn)明顯異常。2022-08-30行CT引導下右肺腫塊穿刺。穿刺病理示：（右肺腫塊）纖維組織內見(jiàn)腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Syn(-),CD56(-),Ki-67(+,30%)。分子檢測發(fā)現EGFR Ex221L858R突變。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后右肺、胸膜轉移、rTONIM1a,VA期，EGFR Ex21L858R突變。

圖5.2022-08-29胸部CT可見(jiàn)胸膜轉移

第四次MDT討論：患者肺癌出現遠處轉移該如何治療？

胸外科：目前右側胸膜腔復發(fā)，臨床分期為ⅣA期，手術(shù)無(wú)法實(shí)現根治性切除，不建議進(jìn)行手術(shù)治療。

腫瘤內科：患者放化療結束后再次出現了胸膜、肺內轉移，目前是晚期，基因檢測提示為EGFR Ex2IL858R突變。對于EGFR敏感突變來(lái)說(shuō)，一、二、三代EGFR-TKI都是一線(xiàn)推薦的靶向藥物。目前，因為FLAURA研究把EGFR-TKI治療的PFS從一代、二代的8-14.7個(gè)月，提高到了18.9個(gè)月，從而被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò )、ESM0等權威指南作為最高級的推薦。近年來(lái)，隨著(zhù)研究的深入，EGFR Ex19缺失突變和Ex21L858R突變存在明顯的蛋白組學(xué)、基因組學(xué)差異，患者也表現出不同的生物學(xué)特點(diǎn)和臨床特征，因此常被視為兩種不同的疾病。臨床需要針對EGFR突變的不同亞型來(lái)選擇合理的治療方案。與常規化療相比，一代EGFR-TKI可以延長(cháng)L858R突變患者的PFS,但不能改善OS。而在二代/三代TKI與一代TKI頭對頭的研究中，阿法替尼不能延長(cháng)患者的PFS和OS,達可替尼和奧希替尼均延長(cháng)了PFS,但奧希替尼的副作用更小，患者長(cháng)期應用的依從性更好。對現有的臨床研究數據開(kāi)展的Meta分析顯示，L858R突變患者可能從TKI聯(lián)合治療中獲益更多。在2020年第17屆中國肺癌高峰論壇專(zhuān)家共識中指出：需要細分EGFR敏感突變的兩個(gè)亞型(Ex19缺失和Ex21L858R)和是否伴有腦轉移，分別給予不同的治療：對于Ex19缺失，優(yōu)先推薦奧希替尼或阿法替尼：對于Ex21L858R突變，優(yōu)先推薦達可替尼、厄洛替尼+貝伐珠單抗或埃克替尼；對于腦轉移患者，優(yōu)先推薦奧希替尼、埃克替尼。

放療科：該患者此時(shí)出現了肺內和胸膜的廣泛轉移，基因檢測提示EGFR Ex.21L858R突變陽(yáng)性，后續治療以EGFR-TKI治療為主，若使用TKI期間某幾個(gè)病灶不再繼續縮小甚至有增大趨勢時(shí)，可以進(jìn)行局部放療。

治療情況

患者于2022-09-04開(kāi)始埃克替尼125mg tid治療。2022-09-30復查CT提示（圖6）右肺胸膜旁轉移瘤較前明顯縮小。療效評價(jià)：PR。建議患者行局部放療，但患者拒絕。

圖6.2022-09-30復查CT可見(jiàn)腫塊縮小。

患者服用埃克替尼治療5個(gè)月后患者出現右側胸痛，影響睡眠，NRS評分為4分。2023-02-12復查CT(圖7)，右肺癌治療后復查，對照前片：①右肺胸膜旁轉移瘤較前增大。②右側胸膜增厚，較前明顯；右側胸腔積液，較前增多。查顱腦MRI、全身骨顯像、腫瘤標志物等未見(jiàn)明顯異常。2023-02-27右側腫塊穿刺病理示：（右肺）符合低分化癌，傾向腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Sym(-),CD56(-）,Ki-67(+,60%)。將靶向治療前2022-08-30穿刺組織標本和靶向耐藥后2023-02-27血液標本、穿刺組織標本送NGS檢測示：2022-08-30組織標本檢測到ECFRp.L858R(c.T2573G)突變，豐度47.4%，EGFR基因擴增2.0倍；2023-02-27血液標本中檢測到EGFR p.L858R(e.T2573G)突變，豐度0.6%；2023-02-27組織標本中檢測到ECFR p.L858R(c.T2573G)突變，豐度15.9%，MET基因擴增2.4倍。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，右肺、胸膜轉移，靶向治療后，rTON1M1a,VA期，EGFR L858R突變。

圖7.2023-02-12復查CT

第五次MDT討論：患者經(jīng)靶向治療后進(jìn)展，如何進(jìn)行下一步治療？

影像科：右肺胸膜旁轉移瘤，較前增大。右側胸膜增厚，較前明顯；右側胸腔積液，較前增多。這些均提示疾病進(jìn)展，療效評價(jià)為PD。

病理科：根據右肺穿刺組織，結合形態(tài)及免疫組化，考慮為肺腺癌轉移，突變類(lèi)型與原發(fā)病灶相同。

腫瘤內科：對凱美納耐藥后再次活檢基因檢測提示MET基因擴增2.4倍，在靶向治療前的NGS檢測中則未發(fā)現MET擴增，考慮其為獲得性耐藥因素之一。目前研究表示，MET擴增約占到了第一代EGFR-TKI的獲得性耐藥的5%-22%。通常可以通過(guò)FISH或qPCR法檢測評估，NGS技術(shù)也可以進(jìn)行分析。如果標本充足的話(huà)，可以通過(guò)FISH法來(lái)再次驗證，但目前的研究也未對基因拷貝數的MET陽(yáng)性的定義達成共識。基于當時(shí)的研究數據，該患者對埃克替尼耐藥后首先考慮化療或者聯(lián)合抗血管生成藥物治療。如果通過(guò)FSH法來(lái)進(jìn)一步驗證MET擴增的情況，FISH陽(yáng)性的話(huà)可以考慮在埃克替尼治療基礎上再聯(lián)合MET抑制劑（如臨床可及的藥物：克唑替尼），但首先還是建議參加適合的臨床研究。

治療情況

患者停用埃克替尼，于2023-02-28、2023-03-21、2023-04-11、2023-05-03接受4周期DP方案姑息化療：貝伐珠單抗500mg靜滴d1+多西他賽105mg靜滴dl+順鉑50mgd1，40mgd2-3,Q3W。2023-06-02復查胸部CT示：右肺及右側胸膜多發(fā)轉移瘤，與前大致相仿。療效評價(jià)：SD。

化療后使用貝伐珠單抗維持治療2周期后，患者出現頭暈、乏力癥狀。2023-07-05顱腦MRI示：腦內多發(fā)轉移瘤。2023-07-07胸部增強CT示（圖7），右肺癌治療后復查，對照前片：右肺及右側胸膜多發(fā)轉移瘤，較前增大。療效評價(jià)：PD。2023-07-10右肺腫塊穿刺病理示：（右肺胸膜下結節）腺癌。胸腔積液穿刺后找到腺癌細胞。將2023-07-10穿刺組織標本和胸腔積液標本送NGS檢測示：組織標本中檢測到EGFRp.L858R(c.T2573G)突變，豐度20.3%，MET基因擴增3.3倍；組織標本中檢測到EGFR p.L858R(c.T2573G)突變，豐度7.9%，以及EGFR P.T790M(c.C2396T）突變，豐度0.3%。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，右肺、胸膜轉移，腦轉移，rTON1M1c,IVB期。

圖8.2023-07-07胸部CT可見(jiàn)腫瘤明顯增大

第六次MDT討論：患者經(jīng)過(guò)化療聯(lián)合抗血管生成治療后進(jìn)展，后線(xiàn)如何治療？

病理科：根據右肺胸膜下結節穿刺標本組織結合形態(tài)及免疫組化，考慮為肺腺癌轉移，突變類(lèi)型與原發(fā)病灶相同。

腫瘤內科：這例患者在化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后出現了腦轉移，肺部及胸膜病灶也有進(jìn)展了。在胸腔積液和胸膜結節的NGS檢測中均發(fā)現EGFR T79OM突變，并再次提示了MET的擴增，倍數較上次增高。在治療上首先考慮奧希替尼靶向治療，考慮MET擴增的情況，有條件可聯(lián)合MET抑制劑治療。目前已有的臨床研究方案可以選擇奧希替尼聯(lián)合克唑替尼、Tepotinib聯(lián)合吉非替尼、Capmatinib聯(lián)合吉非替尼、Savolitinib聯(lián)合奧希替尼等。

放療科：該患者使用一代EGFR-TKI埃克替尼期間出現了腦內多發(fā)轉移，考慮到一代TKI血腦屏障通過(guò)率低，建議其在繼續使用凱美納的情況下進(jìn)行腦放療以提高腦內病灶的控制率，雖然是多發(fā)病灶，但是病灶數仍少于5個(gè)，為了保護正常的腦組織，建議行立體定向放療。

治療情況

患者于2023-07-4起予以口服奧希替尼80mgQD治療。于2023-07-18、2023-07-25、2023-08-01行腦部轉移瘤立體定向伽馬刀治療。

患者于2023-10-20行胸部CT提示：右肺病灶均較前增大，圖8。2023-10-21頸部+鎖骨上超聲提示：右側鎖骨上淋巴結腫大。2023-10-21顱腦MRI提示：腦部轉移瘤治療后改變。療效評價(jià)：PD。2023-10-23穿刺病理示：（右鎖骨上淋巴結）淋巴組織內見(jiàn)腺癌。CK(+),TTF-1(+),CK7(+),P40(-),CgA(-),Syn(-),CD56(-), CK20(-),CDX-2(-),Villin(-),TG(-）,PSA(-),Ki-67(+,40%)。將2023-10-23穿刺組織標本送NGS檢測示：組織標本中檢測到EGFR p.L858R(c.T2573G)突變，豐度23.1%，MET基因擴增12.5倍。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，右肺、胸膜轉移，腦轉移，右鎖骨上淋巴結轉移，rTON3M1c,IVB期。

圖9.2023-10-20胸部CT,右肺病灶均較前繼續增大

第七次MDT討論：患者服用三代TKI藥物后繼續進(jìn)展，下一步如何治療？

病理科：根據右鎖骨上淋巴結穿刺標本，結合形態(tài)、病史及免疫組化，符合肺腺癌轉移，并且NGS檢測顯示有與原發(fā)病灶相同的驅動(dòng)基因突變。

腫瘤內科：經(jīng)過(guò)奧希替尼聯(lián)合腦部局部治療后，疾病控制時(shí)間短，再次組織耐藥基因檢測仍提示MET擴增，且擴增倍數持續升高。經(jīng)過(guò)三次耐藥NGS基因檢測，均提示MET擴增，考慮其為繼發(fā)耐藥原因之一。在2019年AACR上，TATTON研究是一項開(kāi)放標簽、多中心Ib期臨床研究(NCT02143466)。擴展隊列的初步研究顯示，沃利替尼聯(lián)合奧希替尼在MET書(shū)擴增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出可接受的安全性和較好的抗腫瘤活性。在2018年，從多次NGS檢測結果來(lái)看，首先推薦奧希替尼聯(lián)合克唑替尼靶向治療，或者化療。在這兩種靶向藥物聯(lián)合使用中要關(guān)注心臟方面的不良反應，奧希替尼和克唑替尼都有一定的心臟毒性，奧希替尼有心力衰竭(3.76%)、射血分數減少（2.87%)和QT間期延長(cháng)(6.27%)的發(fā)生風(fēng)險，克唑替尼會(huì )導致竇性心動(dòng)過(guò)緩(10%)和QT間期延長(cháng)（約5%）。

治療情況

患者于2023-10-27開(kāi)始奧希替尼聯(lián)合克唑替尼靶向治療。2023-11-21胸部CT，見(jiàn)圖9,右肺癌治療后復查，對照2023-10-20CT:右肺及右側胸膜多發(fā)轉移瘤，部分較前縮小。腦MRI提示腦部病灶較前相仿。療效評價(jià)：PR。奧希替尼聯(lián)合克座替尼用藥6個(gè)月后，患者的體力情況下降，PS為2-3分。2024-03-25胸部CT示：右肺及右側胸膜多發(fā)轉移瘤，較前增大增多，左肺新見(jiàn)多發(fā)小結節灶，考慮轉移。療效評價(jià)為PD。患者決定回當地醫院進(jìn)行后續治療。根據隨訪(fǎng)結果，患者未再接受其余治療，2024年5月因疾病進(jìn)展去世。

圖10.2023-11-21胸部CT可見(jiàn)腫瘤縮小

總結

該病例EGFR靶向耐藥后繼發(fā)MET擴增，患者在治療期間多次接受了NGS耐藥基因檢測，也為耐藥基因的研究和臨床藥物的選擇提供了很多參考。從整體的治療上來(lái)看，MET的擴增在后續檢測中呈持續上升的狀態(tài)，患者也在后續的奧希替尼聯(lián)合克唑替尼治療中獲得了不錯的療效，從而也證實(shí)了患者耐藥的主要原因還是MET繼發(fā)擴增的出現。在治療上的研究方面，對于繼發(fā)性MET擴增，EGFR聯(lián)合MET抑制劑是主要的研究方向。